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Interestatal 55 (I-55): recorre Illinois de norte a sur, conectando Chicago con St. Louis, Missouri, y pasando por ciudades como Bloomington y Springfield.
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Interestatal 57 (I-57): se extiende hacia el sur desde Chicago y proporciona una ruta directa al sur de Illinois y luego a Missouri.
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Interestatal 70 (I-70): cruza la parte sur del estado, uniendo St. Louis, Missouri, con Terre Haute, Indiana, a través de Effingham.
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Interestatal 74 (I-74): cruza el centro de Illinois desde la frontera estatal de Iowa cerca de Moline, a través de Peoria y Champaign, hasta la frontera con Indiana.
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Interestatal 80 (I-80): corre de este a oeste a través del norte de Illinois, conectando la frontera del estado de Iowa, cerca de Quad Cities, con la frontera del estado de Indiana, cerca de Chicago.
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Interestatal 88 (I-88): conocida como Ronald Reagan Memorial Tollway, conecta las Quad Cities con los suburbios del oeste de Chicago.
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Interestatal 90 (I-90): se extiende desde la frontera del estado de Wisconsin a través de Rockford y Chicago, y continúa hasta Indiana.
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Interestatal 94 (I-94): corre paralela a la I-90 a través de Chicago y sirve como una importante ruta norte-sur en la región.
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Ruta estadounidense 20 (US 20): cruza el norte de Illinois desde la frontera del estado de Iowa cerca de Galena, a través de Rockford, hasta la frontera del estado de Indiana cerca de Chicago.
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Ruta estadounidense 30 (US 30): corre de este a oeste a través del norte de Illinois, conectando la frontera del estado de Iowa cerca de Rock Island con la frontera del estado de Indiana cerca de Chicago Heights.
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Ruta estadounidense 40 (US 40): discurre paralela a la I-70 a través del sur de Illinois y une San Luis, Misuri, con Terre Haute, Indiana.
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Ruta estadounidense 45 (US 45): se extiende desde la frontera del estado de Kentucky en el sur de Illinois, a través de ciudades como Champaign y Kankakee, hasta la frontera del estado de Wisconsin.
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Ruta 51 de EE. UU. (US 51): corre de norte a sur a través del centro de Illinois, conectando Cairo en el extremo sur con la frontera del estado de Wisconsin cerca de Rockford.
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Ruta histórica 66 de EE. UU.: esta ruta histórica, desmantelada en 1985, iba de Chicago a San Luis y ahora se conmemora como la Ruta histórica 66.
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Ruta 1 de Illinois (IL 1): recorre el borde oriental del estado desde Chicago Heights hasta la frontera estatal de Kentucky.
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Ruta 53 de Illinois (IL 53): sirve como una ruta importante de norte a sur en el área metropolitana de Chicago, y se extiende desde Long Grove hasta Gardner.
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Ruta 83 de Illinois (IL 83): conocida como Kingery Highway en algunos tramos, va desde Antioch, cerca de la frontera con Wisconsin, hasta Lynwood, cerca de la frontera con Indiana.
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